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熊田クロスカップリング: Kumada Cross Coupling

熊田クロスカップリングについて

触媒量のニッケルあるいはパラジウム存在下のハロゲン化アルケニルやアリールとGrignard反応剤の立体選択的なクロスカップリング反応のことを熊田クロスカップリング: (Kumada Cross Coupling)と呼びます。

熊田クロスカップリングの特徴は以下の通りであす。ニッケル触媒反応では触媒活性はホスフィン配位子の性質に大きく依存しており、反応性はNi(dppp)CL> Ni(dppe)Cl2> Ni(PR3)2C12〜Ni(dppb)C12の順番になります。

β-水素をもつアルキル(sp3)Grignard反応剤でも、副反応として考えられるβ-水素脱離を伴うことなくカップリングすることができます。

Grignard反応剤を第二級アルキルとする場合は、アルキル基が第一級のものに異性化する傾向があります。異性化の起こりやすさはホスフィン配位子の塩基性やハロゲン化アリールの性質に依存します。その中でも、配位子としてdppfを用いるとβ-水素脱離が遅くなると同時に還元的脱離が速くなるので、第二級アルキルGrignard反応剤のカップリングも異性化なしに進行させることができます。

ニッケル触媒を用いると反応が難しいと考えられる化合物、例えば塩化アリルやフルオロベンゼンでも容易に反応するので、カップリングに用いることができます。

カップリングは立体選択的に進行するので、原料のハロゲン化アルケニルの立体化学が保持されます。パラジウム触媒を用いる反応は、ニッケル触媒反応に比べて官能基選択性および立体選択性が高く有機金属化合物に関する適用範囲も広いです。しかしながら、塩化アリールとは反応せず、臭化物あるいはヨウ化物を用いる必要があります。有機マグネシウム以外にも、有機リチウムがよく用いられるますが、それ以外にもナトリウム(RNa)、銅(RCuli)、アルミニウム、亜鉛、スズ、ジルコニウム・ホウ素を含む有機金属化合物でもカップリングが進行します。、有機マグネシウムおよび有機リチウム化合物を使った反応の場合、求核性が高いため、塩基に敏感な官能基をもつ基質は用いることができません。

副反応は基本的にはほとんどなく、ホモカップリング体や還元体が生じる程度です。これらの副反応を防ぐためには、有機リチウムをゆっくり加える(素早く加えるとα-ブロモアルケニルリチウムを経てリチウムアセチリドが生じることで収率が低下してしまうため)、高純度のパラジウム(0)触媒を使う、どの基質も過剩量にならないようにするなどの工夫が必要になります。

反応の歴史

1970年代を通して従来反応性の低かったハロゲン化アルケニルおよびアリールを用いる遷移金属触媒炭素-炭素結合形成反応に関する研究にが大きく行われました。1972年に熊田とR.J.PCornuはそれぞれ独立に,触媒量のニッケル-ホスフィン錯体存在下のハロゲン化アルケニルやアリールとGrignard反応剤の立体選択的なクロスカップリング反応を見つけました。続く数年間で熊田は、この反応の適用範囲を調べました。ニッケル触媒はGrignard反応剤に対してのみ働き、より多様性の高い有機リチウムの反応はうまくいかないためパラジウム錯体などの他の遷移金属触媒の利用が検討されました。

反応機構

 

実験操作

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