化学

マンニッヒ反応: Mannich Reaction

マンニッヒ反応について

α位に活性な水素をもつ化合物(通常アルデヒドかケトン)と第一級あるいは第二級アミン(またはアンモニア)とエノール化しないアルデヒド(またはケトン)との縮合反応により、アミノアルキル化された化合物を与える縮合反応はマンニッヒ反応: (Mannich Reaction)と呼ばれます。一般化すると、共鳴安定化された炭素求核種によるイミニウム塩やイミンに対する付加反応で、生成する化合物は置換β-アミノカルボニル化合物になります。

活性な水素をもつ化合物は、脂肪族あるいは芳香族のアルデヒド、ケトン、カルボン酸誘導体、β-ジカルボニル化合物、ニトロアルカン、オルト位が活性化されたフェノールなどの電子豊富な芳香族化合物、末端アルキンなどです。一般に芳香族アミンは反応しないので、第一級および第二級脂肪族アミンやその塩酸塩のみが使用可能です。エノール化しないカルボニル化合物としてホルムアルデヒドがよく用いられます。

第一級アミンを用いた場合、最初に生成したβ-アミノカルボニル化合物はさらに反応し、最終的にはN、N-ジアルキル化された化合物(第三級アミン)が得られますが、第二級アミンを用いた場合には、過剰のアルキル化は起きません。

アミノアルキル化に必要な、求電子性のイミニウムイオンの濃度を十分に高めるために、反応溶媒としては、通常エタノール、メタノール、水酢酸などのプロトン性の溶媒が用いられます。非対称のケトンからは位置異性体のMannich塩基が得られますが、ケトンのより多置換のα位にアミノアルキル化反応が進行した生成物が優先的に得られます。Mannich塩基は、種々の変換ができるので有用な合成中間体です。β脱離によりα、β-不飽和カルボニル化合物(Michael受容体)を与える反応や有機リチウム反応剤やGrignard反応剤を用いたβ-アミノアルコールへの変換、ジアルキルアミノ基の置換により官能基化されたカルボニル化合物などへの変換などが報告されています。また、三成分Mannich反応の改良法についても報告されており、あらかじめ調製されたイミニウム塩を用いると、より速く、より位置選択的で、立体選択的な反応をきわめて温和な条件下で実行できます。

反応の歴史

1903年に、B. Tollensとvon Marleが、アセトフェノン、ホルムアルデヒド、塩化アンモニウムとの反応で第三級アミンが生成することを見いだしました。1917年に、C. Mannichがアンチピリンをマンニッヒ反応条件を用いることで第三級アミンを単離し、反応の一般性を明らかにしました。

反応機構

Mannich反応の反応機構に関してはいくつか実験的にも調べられています。酸性条件下、塩基性条件下ともに進行しますが、酸性条件での反応が一般的です。

酸性条件の場合、アミンとプロトン化したカルボニル化合物との反応によるヘミアミナールの生成が第一段階になります。ヘミアミナールはプロトン移動後、求電子性のイミニウム塩を与えます。こうしてできたイミニウム塩は、エノール化したカルボニル化合物(求核剤)とα-炭素上でアルドール型の反応を起こし、Mannich塩基が生成します。

実験操作

 

 

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えぬてぃー
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専門: 有機化学

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