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向山アルドール反応: Mukaiyama Aldol Reaction

向山アルドール反応について

Lewis酸を用いたシリルエノラートのカルボニル化合物への付加反応は、向山アルドール反応として知られています。

from wikipedia MaFecht93 [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)]

向山アルドール反応の特徴

通常のアルドール反応はエノール化するカルボニル化合物を使って、塩基性条件下で発生したエノラートとカルボニルが反応してβヒドロキシカルボニル化合物が生じる反応です。

普通のアルドール反応

普通のアルドール反応

上の例ではエノラートとケトンはどちらも同じ化合物由来ですが、エノラートとケトン・アルデヒドを別々の化合物で反応させたいこともあります。これを交差アルドール反応といいます。

しかし、交差アルドール反応では上の例と同じようにエノラートを発生させたケトンがエノラートを発生する前のケトンと自分自身で反応する副反応が起こることがあります(自己縮合)。

from wikipedia public domainどちらもエノラート化できる分子だと複雑になる。self condensation(自己縮合:左)と交差反応しても二種類の生成物ができる。

こうした問題を回避するためには塩基と一緒に加えてエノラートを発生させるのではなく、エノラートにしたい化合物をあらかじめ作っておいて加えるという方法が有用です。

向山アルドール反応はあらかじめTiCl4などのルイス酸を使って単離可能な安定なシリルエノールエーテルを作ることによってこの交差アルドール反応の課題を解決しました。

向山アルドール反応の概要 from wikipedia MaFecht93 [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)]

二種類の化合物ができているのは立体異性体が存在しているからです。次なる課題はこの立体選択的な反応となります。これからもアルドール反応の奥の深さがうかがえます。

向山アルドール反応で用いられるルイス酸触媒

一般的に向山アルドール反応で変換を行うためには、TiCl4などのLewis酸を化学量論量用いる必要があります。

よく使われるルイス酸としては

  • TiCl4
  • SnC4
  • AlCl3
  • BCl3・OEt2
  • ZnCl2

などがよく使われます。

その他にもMg、Li、Bi、In、Ln、Pd、Ze、Ru、Rh、Fe、Cu、Auなどを用いたLewis酸の触媒的な反応が開発されています。

ルイス酸触媒だけでなく、ルイス塩基触媒の反応もいくつか開発されています。

シリルエノラートの生成

シリルエノラートはアルデヒドケトンエステル、チオエステルから合成して用いることができます。

無置換、一置換、二置換のシリルエノラートを使用することが可能です。

カルボニル化合物としては、アルデヒドが最も汎用されますが、ケトンやアセタールに関しても一定の反応条件下で用いられます。向山アルドール反応のジアステレオ選択性は、基質や反応条件を選択することで制御が可能です。一置換シリルエノラートのジアステレオ選択性は通常β炭素についた置換基が小さく、α炭素について置換基が嵩高い場合、二重結合の立体化学によらずアンチ体が生成します。逆の場合は、シリルエノラートの立体化学にかかわらず、シン体が優先的に生成します。アルデヒドがキレート形成できる場合には、シン体が優先的に生成するします。これらはキラルなシリルエノラートやキラルなアルデヒドを用いることにより、絶対立体配置を制御することが可能です。向山アルドール反応が良く用いられる理由の最も重要な点は、触媒を使った不斉反応が可能である点で、キラルLewis酸錯体やLewis塩基がいくつも開発され、使用されています。

反応の歴史

あらかじめ調製したエノラートとカルボニル化合物との交差アルドール反応は有機化学における重要な反応の一つで、その一つであるLewis酸を用いたシリルエノラートのカルボニル化合物への付加反応は1970年代初めに向山により開発されました。

反応機構

向由アルドール反応の機構は、反応条件基質およびLewis酸によって変化します。いわゆる古典的な条件下で等量のTici4を用いた場合、Lewis酸が配位することでアルデヒドが活性化され、速やかに炭素-炭素結合形成反応が進行します。シリル基の移動は分子内または分子間反応で起こります。反応の立体化学は鎖状の遷移状態モデルにより説明され、立体効果および双極子の効果に基づきます。

実験操作

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