化学

MOM基によるアルコールの保護

MOM基とは?

MOM基(モノメトキシメチル基)とは

MOM基はアセタール系のアルコールの保護基です。MOM基は塩基加水分解条件に強く、求核剤や還元にも耐えます。他のアセタール系の保護基のTHP基よりも酸に強いです。MOM基は立体障害が小さく嵩高いアルコールに対しても保護しやすいです。

MOM保護

特徴・利点

MOM基の利点や特徴は

  1. 酸性条件にある程度耐える
  2. アセタール系の保護基のなかでもかなりシンプルな構造をしている
  3. 利用例が多い
  4. キレーション効果が利用できる

などがあります。

反応機構

反応機構ー保護

MOM保護反応機構塩基によりアルコキシドが生成し、アルコキシドがMOM-Clを攻撃して保護体が生成します。

反応機構ー脱保護

MOM脱保護反応機構MOMの脱保護は酸性条件下で行います。プロトン化したアルコールの酸素が押し出される形で脱保護されます。反応後に生成した中間体は求核性のある溶媒による攻撃を受けて消費されます。

反応条件-保護

MOM保護は塩基性条件下でMOM-Clと反応させて行います。塩基としてはDIEAやNaHを使います。塩基性条件では問題がある場合はMOMのジメチルアセタール(CH2(OMe)2)を用いると酸性条件下でアセタール交換によりMOM保護することができます。酸触媒としては、TsOH、TfOHが用いられます。

保護条件例1

MOM保護反応例1ジクロロメタン(100mL)中のアルコール体(1.0 eq, 26.6mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2eq, 31.9 mmol)、DMAP(触媒量?)の溶液に、0度でMOMCl (1.05 eq, 27.9 mmol)を加えた。4時間撹拌した後、反応を水でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:5から1:2)で精製し保護体を得た(63%)。Odagi, M., et al. JACS, 2015, 137, 1915. より引用。立体障害の小さい第一級アルコールが優先して生成しています。

保護条件

よく利用される塩基: DIEA, NaH, K2CO3

よく利用される溶媒:ジクロロメタン、THF、AcOEt、DMF、アセトン、メタノール

DMAPなどを入れる例もある。

脱保護反応例

MOMの脱保護は酸性条件で行うことが多く、TFA/ジクロロメタン条件がよく使用される。また、HClが溶けた有機溶媒(EtOAc、エーテル、ジオキサン、エタノール)等も使用される。ギ酸を用いる例や陽イオン交換樹脂/MeOH等も利用できます。また酸に弱い基質であれば弱酸のPPTS/エタノール+DCM を用いて脱保護することも可能です。また、TMSBrを用いることによって、エステルやベンジルエーテル、TBDPS基を切断せずに除去ができる(THP、Tr、TBS、Acetonideは脱保護されうる)。

反応例1

MOM脱保護反応例1MeOH(20 mL)に溶解した保護アミン(500 mg、1.50 mmol)に6N HCl(6 mL)を加えて室温で24時間撹拌する。 NaHCO3水溶液を加えてHClを中和し、MeOHを除去した。水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄、乾燥し、溶媒を除去して絵得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/40〜50%の酢酸エチル)で精製し目的物を得た(92%)。Qian, Mingxing et al. J. Med. Chem., 2014, 57, 190.より引用。

反応例2 (TMSBr法)

MOM脱保護反応例2

脱水ジクロロメタン(2.20 mL)にMOM保護体(0.33 mmol)及び粉末4Åモレキュラーシーブ(0.55 g)を加えて懸濁させ−20℃に冷却した後、蒸留したTMSBr (8.1 eq、2.7 mmol)を加えて-20度で3時間撹拌した後、0度に温めて、さらに2時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、そして減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残渣を精製し目的物を得た(71%)。 Wilson, Michael S., et al. J. Org. Chem. 2008, 73, 9609.より引用。

注意事項ーTips

  • H-NMRは 4.6 (2H, s), 3.3 (3H, s) in chloroform
  • MOMClは発がん性があるので取扱い注意
  • TMSBrは不安定なため、TMSClとTBABによりin situ で反応を行う事もできる。

参考まとめ

Wuts, Peter G. M.. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis Forth edition(p.30). Wiley.

Jie Jack Li,Chris Limberakis,Derek A. Pflum, 研究室ですぐに使える 有機合成の定番レシピ, 丸善、p.215

*1) Narasaka, K., et al. JACS, 1984, 106, 2954.

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こめやんは理学博士です!化学の面白さと学ぶメリットを少しでも伝えるために日々頑張ります! ツイッターにて疑問点や依頼などを募集しています! 論文の和訳やレポートのチェックなどでもお気軽にお待ちしております

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