化学

水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4、LAH)を用いた還元

水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)による還元

水素化アルミニウムリチウムはヒドリド還元剤のなかで最も強い還元力をもつ還元剤で、カルボン酸やアミド等も還元可能です。エステルの還元でよく利用されますが、反応性が高く発火しやすいのが欠点です。

水素化アルミニウムリチウムとは?

水素化アルミニウムリチウムは通称ラー(LAH)とも呼ばれ、多くのカルボニル基を含む誘導体(エステルやアミド、カルボン酸も)を還元する強力なヒドリド還元剤です。同類のヒドリド還元剤の中では最も高い反応性を持つため、しばしば水との接触により爆発的に反応して事故をおこすことで有名です。LAHは灰色の粉末でジエチルエーテルやTHFなどのエーテル系溶媒に可溶です。溶媒は乾燥したものを用いないと危険です。脱水溶媒を用いましょう。使用する機会が多いエーテル系溶媒は過酸化物が含まれることが多く、それらが原因で爆発した事故例があります。これらの溶媒を使用する時はアルミナカラムなどで過酸化物を除去してから使用しましょう。

水素化アルミニウムリチウムは溶液中の酸素とも反応して水素を発生します。水素化アルミニウムリチウムを乾燥剤として不活性ガス下で脱水溶媒を作れば脱酸素した溶媒を得ることができます。ただしLAHは危険なため、スケールにもよりますが、別の脱酸素法を利用したほうが良いかもしれません
。また、アルコールやアミンが原料試薬に含まれていれば活性プロトンを引き抜いて水素が発生し、アルコールやアミンと錯体を形成します。

水素化アルミニウムリチウムを用いた反応

LAHによる還元は二重結合は還元せずにC=O結合を還元することが可能です。LAHは反応性が高い上に立体障害を受けにくい心強い還元剤です。特にエステルをアルコールに還元する用途に使われることが多い気がします。

LAHによる還元を受ける官能基
  1. 酸ハロゲン化物、酸無水物、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、エポキシド、ラクトン→アルコール
  2. ジケトン→ジオール(片側のみ還元もある)
  3. 過酸化物→アルコール
  4. αβ不飽和エステル→アリルアルコール(1,2還元)
  5. アミドやニトリル、アジド、ニトロ基(脂肪族)、オキシム、ラクタム→アミン
  6. ニトロ基(芳香族)→アゾ化合物
  7. ニトロソアミン→ヒドラジン類
  8. イソシアナート、チオイソシアナート→N-メチルアミン類
  9. ハロアルカン→水素置換体
  10. スルホン→スルフィド
  11. ジスルフィド、塩化スルホニル→チオール
  12. キノン→ヒドロキノン

などを還元することが可能です。非常に多くの官能基が変換を受けるような印象を与えますが、基本的に還元するのは炭素ーヘテロ二重結合です

αβ不飽和カルボニル類はDIBALと同様にアルミニウムの酸素への強い配位能を示すために1,2還元が進行し、二重結合は還元されません。ただし、シンナムアルデヒドなどのようにオレフィンが共役した場合は還元されます。

LiAlH4の1,4還元が進行する例

ハロアルカン類の還元的脱水素化は進行してアルカン類を与えますが、Pd/Cなどの接触還元法とは異なって芳香族ハロゲン化物は安定でブロモなども還元されません(場合により還元されることもあるので注意する)。アリル位のハロゲンは還元されるので注意しましょう。

酸アミド類の還元は多置換アミドの場合C-N結合が切断してアルコールが生成することがあります。

還元反応の選択性

水素化アルミニウムリチウムによる還元はケトン、アルデヒドが最も容易に還元されます。試薬の当量を調節することによって、選択的にこれらの官能基を還元することができます。おおよその還元しやすさの順序は以下の通りです。

  1. ケトン、アルデヒド
  2. 酸塩化物
  3. 酸無水物
  4. エステル
  5. カルボン酸
  6. ハロアルカン
  7. ニトロ基

です。

LAHの還元の受けやすさ

エポキシドの還元は接触還元では脱酸素する恐れがあるので水素化アルミニウムリチウムを用いたほうが良いです。反応は電気陰性度の大きい炭素に水酸基が来るように選択的に開裂するのが一般的です。多置換エポキシドの場合は第三級アルコールが生成するような開裂が有利です。

ニトリルの還元は当量を抑えることによりアミンまで還元せずにイミンとして加水分解してアルデヒドを得ることができます。

複素環はカルボン酸などの電子吸引基がなければピリジンやキノリンはジヒドロ体に還元されます。

反応溶媒の選択

反応溶媒は活性プロトンを有するアルコールやアミン類は反応するため利用できません。通常は溶解するエーテル系溶媒を利用します。最もよく利用するのはジエチルエーテルですが、沸点が低いため、より高い温度で反応させたい場合はTHF(b.p.65℃)を利用します。より高沸点のジオキサンやモルホリン、ジブチルエーテルを利用することもできますが、LAHが分解するので反応温度は100℃以下に抑えます。THFの加熱還流くらいがちょうど良いでしょう。

LAHのクエンチ方法

還元反応はやや多めのLAHを加えることが多いため、未反応のLAHが残っている可能性があるので注意を要します。これらのLAHを安全な形に変換するためにクエンチする必要があります。クエンチは通常酢酸エチル(エステル)を加える方法が安全です。量によっては水を加えたり、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えてクエンチすることも多いです。

LiAlH4を用いた反応条件

水素化アルミニウムリチウムを用いた反応で最もよく利用されるのはエステルの還元です。その次に、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトリルの還元などが続きます。

エステルの還元条件

LAH反応条件1
ジエチルエーテル(50mL)とエステル体(1.00g,1.56mmol)の溶液に、-20度でLiAlH4(414mg,10.9mmol)を少しずつ加えた後0度で50分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて後処理後にカラム精製して目的物を得た(85%)。
LAHを使ったエステルの還元ですが、ヨウ素等のハロゲンは還元されていません。またベンジル基もはずれずにエステルのみを還元しています。LAHは芳香族ハロゲンの還元はしにくいので、この合成が可能になっています。

アミド、ニトリルの還元

LiAlH4によるアミド、ニトリル、エステルの還元

THF(10.6mL)とAlCl3(462mg,3.46mmol)の溶液に1M LiAlH4 in THF(10.38mL,10.38mmol)の溶液を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。THF(9mL)と原料(845mg,2.31mmol)の溶液をカニュレで滴下して加えて室温で一晩撹拌した。混合物を0度に冷却し、30%KOH水溶液でクエンチ後抽出、乾燥して目的物を98%で得た。

この合成法では、ニトリルとアミドとエステルを一挙に還元しています。収率も良く、二重結合やNベンジルも影響を受けていません。立体も保持されています。この条件では塩化アルミニウムを加えてアラン(AlH3)を発生させています。還元特性はLiAlH4に非常によく似ていますが、官能基選択性や立体選択性が少し異なります。

カルボン酸の還元

カルボン酸は還元しにくいですがLiAlH4では還元可能です。LAHを用いたカルボン酸の還元

水素化アルミニウムリチウム還元の反応機構

水素化アルミニウムリチウムを使ったエステルの還元の反応機構です。水素化アルミニウムリチウムによる還元は位置段階目はエステルがアルデヒドに還元された後、二段階目にアルデヒドが還元されてアルコールになります。LiAlH4によるエステルの還元は一般にアルコールまで進行し、アルデヒドに部分還元するのは困難です。

LAH還元の反応機構(エステル)
THF中の1MのLiAlH4の溶液を460 mLの無水THFで希釈し、窒素雰囲気下で75度に加熱し、アミン体(25.0 g, 135 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を約3時間加熱還流し、室温に冷却後、水(8.0 mL),15%NaOH水溶液(8.0 mL)、水(25.6 mL)を順次加えてクエンチした。混合物を30分間激しく撹拌後、固体を濾別してTHFですすぎ、濃縮、目的物を98%で得た。

アミノ酸類のカルボン酸の還元にLiAlH4はよく利用されています。アミンの活性プロトンが含まれていても問題ないようですね。LAHは1.5-2eqほど加えて反応を行うようです。

アラン(AlH3)の発生

アラン(AlH3)は水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニウム(AlCl3)加えることによって調製できます。アランの還元力は水素化アルミニウムリチウムと似ていますが、炭素ハロゲン結合の還元的切断はLAHよりも起こりにくく、これらを含むカルボン酸やエステル、αハロケトンなどの還元に有用です。ニトロ基の還元も起こりません。一方でLAHよりもアランのほうがエステルの還元は早い傾向があります。また光学活性なケトンの還元の選択性も高い傾向があります。

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こめやん
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こめやんは理学博士です!化学の面白さと学ぶメリットを少しでも伝えるために日々頑張ります! ツイッターにて疑問点や依頼などを募集しています! 論文の和訳やレポートのチェックなどでもお気軽にお待ちしております