化学

ニトロ化反応の条件とやり方

ニトロ化反応の反応機構と反応条件のまとめ

ニトロ基は強力な電子求引基として、芳香族アミン類の合成の足がかりとして重要です。ニトロ化は古くから知られている反応で今日までに多くの方法・条件が報告されています。今回はニトロ化について紹介します。

ニトロ化とは?

ニトロ化は化合物にニトロ基(-NO2)を導入する方法です。代表的なニトロ化は、芳香族求電子置換反応により芳香環の水素をニトロ基に置換する反応です。ニトロ基は様々な置換基に変換可能なアミノ基に容易に変換することができるため有用です。硫酸と硝酸の2つの酸を混合させた「混酸」を使う反応は1834年にMitscherich1)が報告して以来、強酸を使用する比較的激しい条件ですが、有効な方法として未だに利用されています。

ニトロ基の特徴はその高い電子求引性です。そのためニトロメタンCH3NO2の水素の酸性度は高くなっておりpKa=10.2になっています(メタンはpKa=56)。

ニトロ化反応の概略とニトロ基の変換

ニトロ化は芳香環のニトロ化のほか、アミン、オキシムの酸化のほか、アジド、ハロゲン、アルデヒドからニトロ基に変換可能です。

ニトロ体の合成

ニトロ基の変換は還元によりアミンを得る他、水素、求核剤との置換、アルデヒド、カルボン酸、ニトロソ基にも変換可能です。

ニトロ体の変換

混酸を用いたニトロ化の反応機構

ニトロ化のうち最も頻用される混酸を用いたニトロ化の反応機構を示します。

混酸を用いたニトロ化の反応機構

硫酸は硝酸を脱水してニトロニウムイオンを生成します。芳香環の電子がニトロニウムイオンに攻撃し、ニトロ化が進行します。反応機構からわかるように硫酸がなくてもニトロ化が進行します。

芳香族化合物のニトロ化反応の例

求電子置換によるニトロ化

硝酸を用いたニトロ化

硝酸を用いたニトロ化は最も基本的な反応で、電子豊富な芳香環のニトロ化に使われます。二酸化窒素が溶けた発煙硝酸を使う場合や、無水硝酸(等量の濃硫酸との蒸留によって得られる)なども用いられる。高濃度の硝酸中には、酸化作用の強い亜硝酸が含まれており、副反応を起こす可能性があるので、尿素処理して(硝酸500 mLに対して尿素3gを10分間加熱撹拌後、冷却して利用)取り除いてから使用したほうがよいです。

混酸を用いたニトロ化

あまり電子豊富でない芳香環は硝酸だけでは反応性が低いために硫酸を加えた混酸で反応を行うことが多い。硫酸によって硝酸から反応性の高いニトロニウムイオン(NO2+)を発生させる。混酸を用いた反応は低い温度(-20℃~50℃)を保って反応させる必要がある。ニトロ化は発熱するため温度管理に気をつける。温度を上げると酸による分解やポリニトロ体などの副反応が進行しやすいです。

第3,4族金属塩(ランタノイドを含む主にTf塩)を使ったニトロ化

等モル硝酸に対して、10mol%程度の金属塩を触媒として加えてニトロ化を行う方法は、等量の硝酸で反応させることができるので、過剰量の硝酸が不要でニトロ化を制御しやすく、副反応も抑えることができるのが利点です。使用される金属は、Sc、Yb、Hf、La,などのトリフラート塩などがよく用いられる。不活性な芳香環(o-ニトロトルエンや1,3,5-トリフルオロベンゼン)などには、Hf(OTf)4、Zr(OTf)4やあるいはSc(CTf3)3やYb(CTf)3が有効です。混酸のニトロ化は1時間程度と短いですが、トリフラート塩を使った場合、反応時間は24時間前後と長いです。溶媒には1,2-ジクロロエタンなどが用いられています。反応溶液は二層となって有機層はニトロ化に伴い黄色く色づいていき、反応とともに境界は分かり難くなっていきます。トリフラート塩は回収・再利用可能です。(水層を回収して濃縮すると回収できる)

硝酸アセチルによるニトロ化(無水酢酸ー硝酸系)

硝酸と無水酢酸により生成する硝酸アセチルを使ったニトロ化は、酸化や加水分解に対して敏感な官能基を持つ芳香環のニトロ化に使われます(アセトアニリドやアニソール、不飽和アルデヒド、エステルなど)。無水酢酸と発煙もしくは濃硝酸を塩氷浴中で混合させて調整します。硝酸源として硝酸銅も使えます。欠点としては、硝酸アセチルの爆発性があるので、20℃以下で取り扱うようにします。アミドなどの置換基に対してオルト選択性があります。

テトラフルオロボレート塩(BF4-NO2)を使ったニトロ化

硝酸を使用せずにニトロ化できるため、水が混入せず酸加水分解に弱い官能基(シアノ、エステル等)を含むものでもニトロ化できるメリットがあります。また、反応性の低い芳香環もニトロ化にも向いていて、例えば反応溶液をフルオロスルホン酸中で行えば、かなり不活性なメタジニトロベンゼンをもニトロ化することができます

NO2BF4を用いる方法は、非水系で非酸性(HBF4は副生する)で反応を行えます。芳香族化合物を3倍量程度に過剰に加えるとジニトロ化を抑えられ、アルキル基、ハロゲン(フッ素とか)、ニトロ、エステル、シアノ基を有するものでも短時間(30分)、低温度(5-50℃)でモノニトロ体が得られます

NO2BF4は固体もしくはスルホラン溶液のものが売られています。この試薬のデメリットは溶解性が悪さで、スルホランやアセトニトリル(最も溶ける)にしかとけません。また吸湿性の高いので湿気を避けます

ニトロニウムトリフルオロメタンスルホナート(NOTf)を使ったニトロ化

TfOと濃硝酸との反応により調整されるNO2+Tfーは溶解性が高く。溶媒としてはニトロメタン、ジクロロメタン、四塩化炭素、ペンタン、硫酸、TfOHを用いることができます。反応性が高くトルエンなどのモノニトロ化には-78℃から徐々に0℃にして反応させる方法をとる。不活性なF、Cl、NO2、CF3ベンゼンのモノニトロ化は0℃~室温で反応させて得ます。

NO2B(CF3SO3)4- ニトロニウムーテトラキストリフラートボラートによるニトロ化

この試薬は反応性が高く、特に不活性なニトロ化に対して有効です。ペンタフルオロベンゼンなどより不活性なベンゼンのニトロ化も室温3hで可能です。本試薬は三塩化ホウ素+TfOHに硝酸を加えて、系中で発生させる。

五酸化二窒素を使ったニトロ化

硫酸や熱に対して不安定な基質に対して有効です。発煙硝酸と五酸化リンによる脱水、蒸留により得ます。条件は過激なため大量合成には向いていません。反応性はかなり高く、不活性でない芳香環とは爆発的に反応するために使用は避けるべきです。。(トルエンは0℃で10分, quant)で得られます。Fe(Acac)3触媒は反応性を劇的に向上させ、トルエンは-100℃で定量的にニトロ化され、ベンズアルデヒドも0℃4minで定量的にニトロ化が進行する(o:m:p=18:60:22)

ピリジンのニトロ化にも有効で、ニトロメタン、NaHSO3存在下のニトロ化は70%程度で得られます。(混酸は3%程度)

京大法(オゾン、二酸化窒素)によるニトロ化

オゾンと二酸化窒素を使用する京大法は中性条件でニトロ化できるメリットがあります。ただしオゾンガス、二酸化窒素ガスを用意するのは難しいかもしれませn。スチレンのニトロ化は側鎖のニトロ化が進行してしまいます。芳香族ケトン、アニリド、多縮環芳香族化合物のニトロ化が成功しています。

金属硝酸塩(亜硝酸ナトリウム、カリウム)を用いたニトロ化

硫酸と亜硝酸ナトリウムなどを用いる方法は固体であることから正確に秤量できる点が利点です。

固体酸を用いた方法

ゼオライトやモンモリロナイトなどの固体酸の使用は強酸の使用を減らしたり、ニトロ化反応の選択性が変化するなどの利点があります。

マイクロウェーブの利用

マイクロウェーブ照射はニトロ化にも有効な場合があります。Sodium nitrateと酢酸で、フェノールのモノニトロ化に数分で高収率で変換できます。希硝酸と酢酸を用いた条件でもマイクロウェーブが利用可能です。

求核置換によるニトロ化

ザンドマイヤー反応(アミン→ニトロ)

アミンをジアゾ化し、亜硝酸ナトリウムで処理するとニトロ体が得られます。有名な人名反応です。

ザンドマイヤー反応: Sandmeyer ​Reactionザンドマイヤー反応について ジアゾニウム基とハロゲン化物イオンまたは擬ハロゲン化物イオン(ハロゲン化物イオンと同等のイオン)との置換反...

酸化によるニトロ化

アミンの酸化

過酢酸、過ホウ酸ナトリウム、オキソンーアセトン、ジメチルオキシラン、などが酸化剤として利用されます。ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシを含むアミンをニトロ化したいときに使います。酸化剤ではオキソンが便利でおすすめです。

1) Mitscherich, E. Annln. Phys. Chem. 1834 , 31, 625.

脂肪族化合物のニトロ化の例

脂肪族化合物のニトロ化は芳香族のように混酸を用いた求電子置換反応は通常は進行しません。ハロゲンをニトロ基に置換する方法やオレフィンに付加させて合成する方法が一般的です。アミノ基を酸化してニトロ基を得る方法もある。

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こめやんは理学博士です!化学の面白さと学ぶメリットを少しでも伝えるために日々頑張ります! ツイッターにて疑問点や依頼などを募集しています! 論文の和訳やレポートのチェックなどでもお気軽にお待ちしております

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