フグ毒テトロドトキシンの科学

テトロドトキシンは非常に強力な天然の毒素として有名です。「ふぐ」が代表的なテトロドトキシンを持つ生物ですが、ふぐ以外にもヒョウモンダコやアカハライモリなど様々な生き物が持っている毒です。

テトロドトキシンは身近な強力な毒素であることから、これまでに悪意のある人間に利用されてきました。テトロドトキシンを摂取させて毒殺したり、仮死状態にさせるなどの悪用がされています。

この記事ではテトロドトキシンの科学について紹介します。

テトロドトキシンを持つ生物と毒の由来

テトロドトキシンは日本人にとって身近な魚であるふぐの毒素として有名です。食用として利用されるトラフグ、マフグ、シマフグ、ゴマフグなど20種類以上のフグが毒素を有しているとされています。

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フグが持つテトロドトキシンはフグが作り出しているのではなく、テトロドトキシンを持つ貝類やヒトデ類を食べることによって、体に蓄積することがわかっています。実際に東南アジア周辺のフグは有毒種が多いですが、他の地域では有毒フグが少ないことが知られています。

佐賀県は無毒餌で養殖したフグの肝臓には毒が溜まっていないとして、養殖のフグ肝を食品として解禁してほしいという要望を出しています。

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フグが摂取したテトロドトキシンは主に肝臓に蓄積します。他に皮膚や卵巣、精巣などの臓器にも蓄積します。筋肉には蓄積しないため、有毒の部分をきちんと切除すれば有毒のフグでも食べることができます。

テトロドトキシンを持つ生物種は

1. フグ
2. イモリ
3. タコ
4. イモリ
5. ウミウシ
6. カニ
7. ヒトデ
8. ヒモムシ

などがあります。これらの毒は細菌類が由来であると考えられていて、テトロドトキシンを含む動物を捕食する、あるいはテトロドトキシンを作り出す細菌類を摂取することによってテトロドトキシンが体に蓄積します。テトロドトキシンを作り出すバクテリアはビブリオ属(腸炎ビブリオ、コレラ菌の仲間)やシュードモナス属(緑膿菌などの仲間)が知られています。

テトロドトキシンを持っている生物はテトロドトキシンに対する抵抗性があるため死にません。いくつかの種はテトロドトキシンを皮膚や粘液中に放出することで身を守っていると考えられいます。

テトロドトキシンの毒性　解毒剤は無い

テトロドトキシンは様々な海洋性、陸生の有毒動物が持つ神経毒です。

その毒性は青酸カリ(シアン化カリウム)の1000倍強い毒性があります。さらに今の所この毒素に対する解毒剤はありません。

最近は減少していますが、毎年少なからずフグ毒で死亡する人がいるようです。

呼吸停止しても心臓は動いている例が多いので適切な処置をすれば助かる可能性が高くなります。毒の排泄は8時間程度で終わるので中毒症状も比較的早く消失するようです。フグを食べたあとにすぐに中毒症状が現れる(食後20分から3時間)ので、吐いたり、強心剤や利尿剤を投与するのが一般的な処置方法です。麻痺症状が出ている時に無理に吐かせると窒息する恐れがあるので避けたほうが良いです¹⁾。

1)松居隆, 大塚幸, and 酒井浄. “フグ毒研究の最近の進歩.” Yakugaku Zasshi 120.10 (2000): 825-837.

テトロドトキシンの毒性メカニズム

テトロドトキシンは神経毒です。

神経毒とは「神経細胞(ニューロン)の正常な働きを妨げる毒」です。神経毒はニューロンに選択的に作用して麻痺などの症状を引き起こします。

細胞膜上にはATPというエネルギーを使って能動的に3分子のナトリウムを細胞外に出して、2分子のカリウムを細胞内部に入れるポンプがあります。このポンプが働くごとに、細胞外のプラスイオンの濃度が上昇します。これによって細胞外はプラスに、細胞内はマイナスに帯電します。

また、イオンの種類に関しては、細胞内のカリウムイオンが増えて、ナトリウムイオンが減っていきます。この電位差が静止膜電位と呼ばれるものです。

神経が活動する時、電位依存性ナトリウムチャネルというナトリウムイオンを細胞内に透過させるチャネルが開きます。これによって、ナトリウムイオンが細胞内にどっとはいってきます。細胞外にはナトリウムイオン濃度が高いので濃度勾配によって細胞内にナトリウムが流入してきて、静止膜電位がプラスになるまで流入してきます。

テトロドトキシンはこの電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する毒素です。テトロドトキシンのグアニジノ基が電位依存性ナトリウムチャネル開口部のカルボキシレートアニオンとのイオン結合によってチャネルの機能を阻害します。

これによって神経の伝達を遮断します。

テトロドトキシンは筋弛緩作用を示します。

1. 軽度では、舌のピリピリ感から唇や舌のしびれが生じる
2. 頭痛や嘔吐、口腔内の麻痺
3. 発話困難、手足などの筋肉の麻痺、動けなくなる
4. 不整脈(心不全)、呼吸不全などを起こして死亡する。

ゾンビを作るというブードゥー教でテトロドトキシンを使うのはこの筋弛緩作用を利用しています。麻痺して動けなくなった仮死状態の人が死んだと思われて埋葬されるが、実際は生きていて呪術でゾンビとして復活したとしているようです。

テトロドトキシンはケミカルバイオロジーの先駆け

テトロドトキシンは初のナトリウムイオンチャネル選択的阻害剤でした。これまでに特定のイオンチャネルを選択的に阻害する物質は知られていなかったので、有る特定のイオンチャネルの機能をONーOFFできるテトロドトキシンは、ナトリウムイオンの働きや神経細胞の働きなどを調べるのに役立ちました。このような選択的な生理活性を持つ低分子化合物を「分子プローブ」と呼ばれ、未知の生命現象を解明するのに利用されます。

このように「化学的な手法を利用して生命現象を解明する研究分野」をケミカルバイオロジーと呼びます。生命現象の解明の初期段階は顕微鏡などを使った「観察」が主でしたが、生命現象の興味がDNAやタンパク質などより小さい分子レベルに移っていくにつれて、分子の働きを調べるためにそれらを制御する化学物質が必要になってきた背景があります。

テトロドトキシンはナトリウムイオンチャネルの解明に大きく役立ちました。

テトロドトキシンの化学構造と性質

テトロドトキシンの構造は複雑です。

テトロドトキシンの構造

テトロドトキシンは水酸基やアミノ基などの極性基が多いため水溶性が高いです。熱安定性は高いと言われていますが、実際はそこまで安定ではないようです。

実際に中性および酸性(pH=6.5-6.8)で煮沸すると30分、180分と加熱時間を増やす毒性が減少していくようです。特に酸性では著しく減弱すると報告されています¹⁾。

1)渕祐一, et al. “フグ毒の加熱による影響について.” 食品衛生学雑誌 27.5 (1986): 573-577.

テトロドトキシン研究は日本人が活躍・抽出と全合成

1909年に田原良純博士がフグの卵巣からテトロドトキシンを抽出・命名しました。構造解明はR.B.ウッドワードによって1964年に行われました。化学的に合成した全合成は1972年に岸義人博士によって行われました(ラセミ体)。