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ニトリルからエステルの合成-ピナー反応

ニトリルからエステルの合成

ニトリルはカルボン酸誘導体であり、加水分解によってアミド、カルボン酸等に変換可能です。ニトリルをアルコール分解(アルコリシス)するとイミノエーテル、加水分解するとエステルになる。

ニトリルのアルコリシスでエステル合成

ニトリルは加水分解すればアミド、カルボン酸、還元すればアルデヒド、アミンなどに変換可能なカルボン酸誘導体です。

アルコリシスすることによってニトリルはエステルに変換できます。

ニトリルをアルコリシスをする

ニトリルをアルコリシスをする

アルコール中で酸触媒(硫酸や塩酸、p-TSA、陽イオン交換樹脂等)とともに還流することによってエステル化できます。塩化水素-メタノールを使用するのも良いです。

ニトリルのアルコリシスは二段階です。アルコリシスによって精製するイミド酸エステル(イミノーテル・イミデート)の塩は「ピナー塩」と呼ばれています。

ニトリルのエステルへの変換は「ピナー反応」と呼ばれています。

中間体のイミノエーテルを加水分解するために等モルの水を加える必要があります。水を加えすぎるとカルボン酸まで加水分解するので注意です。

p-TSA一水和物を加えると等モルの水を加えることになるので便利です。

Ellis, James E., et al. “Development of a Scalable Process for CI-1020, A Novel Endothelin Antagonist1.” Organic Process Research & Development 5.3 (2001): 226-233.

ピナー塩はさらにアルコリシスするとオルトエステルになります。また、アミノリシスするとアミジンになります。

ピナー塩の反応

ピナー塩の反応

4NHCl-CPMEの利用

HCl-メタノールを使ったニトリルのアルコリシスはよく利用されていますが、近年HCl-CPMEが有用であるという報告があります。

主な利点は

  1. HCl-CPMEが4当量だけで良い
  2. CPMEを溶媒とすることでが生成したエステルが沈殿する場合がある(MeOH溶媒よりも溶解性が低いから?)
  3. HCl-ジオキサンと比べて飛ばしやすく、酸にも安定

ということです。反応は簡単で0℃下でHCl-CPME(4eq)と無水アルコール(3eq)とCPME(溶媒量)を混合させるだけです。基質にもよると思いますが、反応後冷却すると生成物が沈殿するようです。

沈殿しなくてもMeOHやジオキサンの場合は分液するのに濃縮操作が必要ですが、CPMEではそのまま分液できるメリットもあります。

Watanabe, Kiyoshi, et al. “Improved Pinner reaction with CPME as a solvent.” Synthetic Communications® 39.11 (2009): 2008-2013.

ルイス酸(TMSOTf)を使った方法

塩化水素が最もよく使われる酸ですが、取り扱い性が悪いのが難点です。

ルイス酸のうちハフニウムトリフラートは取り扱いが容易でかつピンナー反応に有効であると報告されています。もっと安価なルイス酸を探索した結果PtaffらはTMSOTfが有用なであることを発見しました。

芳香族ニトリルの反応は収率が低く、フェノールのエステルは合成できません。

アルコール(1当量)、TMSOTf(2当量)をニトリルに溶解(4 mL / mmolアルコール)、室温、65時間で反応させています。

Pfaff, Dominik, Gregor Nemecek, and Joachim Podlech. “A Lewis acid-promoted Pinner reaction.” Beilstein journal of organic chemistry 9.1 (2013): 1572-1577.

2 COMMENTS

B4

ニトリルのエステルへの変換を行いたいのですが、「p-TSA一水和物を加えると等モルの水を加えることになるので便利」というのはどのような当量などで加えればいいのでしょうか?いい論文などがあれば教えていただきたいです。

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こめやん こめやん

記事をお読みいただきありがとうございます。

p-TSA・H2Oの量は基質のニトリルの1~2当量加えればOKです。

基質1molに対して、p-トルエンスルホン酸・一水和物を(1mol)加えると1molの水を加えたのと同じになります。実際の合成ではp-TSA・H2Oを基質の1~2eq加えるようです。

1番目の論文では分子内ピナー反応で、2当量のp-TSA・H2Oを加えています。
2番目の論文はプロセス化学の論文で、小スケールの時にp-TSA・H2O試していて高収率で得ています。、残念ながら詳しい条件は書いてありませんが、1~2当量のp-TSAを加えて反応させているはずです。

お役に立てれば幸いです。

Ahn, Sang‐Hyun, Hee Nam Lim, and Kee‐Jung Lee. “Application of the acetate of baylis‐hillman adducts of salicylaldehydes in the synthesis of methyl 2‐oxo‐2, 3‐dihydrobenzo [b] oxepine‐4‐carboxylates.” Journal of Heterocyclic Chemistry 45.6 (2008): 1701-1706.

Ellis, James E., et al. “Development of a Scalable Process for CI-1020, A Novel Endothelin Antagonist1.” Organic Process Research & Development 5.3 (2001): 226-233.

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