シトクロムP450はあらゆる化合物を酸化して、体外へ排泄するのを助けることから解毒酵素とも呼ばれています。有毒な化合物だけでなく医薬品も酸化してしまうことから、シトクロムP450は創薬研究では重要な酸化還元酵素と考えられています。ここでは、シトクロムP450が一体どのような機能を持っているのか？名前の由来、遺伝子多型と医薬品の関係などについて紹介します。
シトクロムP450とは？
シトクロムP450は酸化還元を担う酵素群の総称です。P450と呼ばれたり、CYP(シップ)と呼ばれることも多いです。様々な低分子化合物を酸化する酵素です。
肝臓に多く分布していて、細胞では小胞体に多いと言われています。一部のCYPはミトコンドリアにも存在しています。
様々な低分子化合物を酸化して解毒する性質は、時に医薬品の有効成分をも酸化して無効化していしまいます。そのため創薬科学ではCYPによる薬物代謝はよく研究されています。
P450の名前の由来
P450という名前の由来は「色素」という意味のピグメント(pigment)の頭文字Pとタンパク質の吸収波長が450nmに極大吸収波長を持つことからP450という名前が付けられています。
CYPの分類と機能
CYPは1,2,3の3群に大きく分類されます。3群の中でもいくつのサブファミリー(A~E)に分けられます。
機能は、
1.低分子化合物の酸化(脂溶性の化合物を水溶性化して排泄を促す→解毒)
2.ステロイドホルモンの生合成
3.脂肪酸の代謝
があります。
CYPが解毒酵素と言われる理由とは？
体内に入り込んだ化学物質はアミノ基やヒドロキシ基といった極性基があると抱合を受けて体外に排泄されやすいです。水溶性ビタミンが蓄積されにくく過剰症を起こさないのと同じ理由です。一方で、極性基を持たない化合物は体内に蓄積されやすくなります。蓄積する化合物が有毒な場合これらを排泄するにはまず極性基をくっつけて水溶性を上げる必要があります。酸化によって酸素をくっつけてやることで、アルコールやカルボン酸として水溶性を向上し、抱合を受けて体外へ排泄されやすくなります。この酸化を主に担っているのがP450(CYP)というわけです。
CYPの酵素としての特徴は基質特異性が低いところです。比較的似た基質ならば酵素に認識されて酵素反応を受けます。
CYPの基質の物理化学的性質による分類
CYPは基質特異性が低いことから、基質の化学構造や物理化学的性質から酵素を分類するのが難しいですが、ある程度は分類することができます。以下に基質構造から酵素を分類した例を示します。
- CYP2E1 小さく中性の分子で平面性が高いもの。エタノールはこの酵素によって酸化を受けます。
- CYP3A4 分子が大きく疎水性の高い化合物を好みます。
- CYP2C9 酸性官能基を持つ中型分子を基質とします。
- CYP2D6 塩基性官能基を持つ割と親水性の中型分子を基質とします。
CYPの遺伝多型について
遺伝子のうち人口のほとんどは同じ遺伝子、いわゆる普通の遺伝子を持っていますが、一部の人たちは遺伝子の塩基配列が違った遺伝子を持っています。この違った遺伝子を共通して持つ人達の人口割合が1%を超える場合にそれを遺伝子多型と呼びます。CYPの個体差は比較的多く分かっています。CYP2D6の遺伝子多型の頻度は白人において高く、7％の人は代謝活性を持っていません。一方で日本人はCYP2C19の遺伝子多型が多いことが有名で、約20％の人たちは活性をもっていません。これらのCYPは薬物代謝で重要な機能を果たしていることから医薬品の効きやすさや副作用の発現のしやすさに個体差が生じる問題の一つとなっています。
グレープフルーツが服薬時NGとなる理由
グレープフルーツはCYP3A4と呼ばれるCYPの働きを阻害してしまうことで特定の医薬品の代謝が遅くなってしまうことで、医薬品の効果が効きすぎてしまうなどの問題が起きてしまいます。これが理由で特定の医薬品の服薬時にはグレープフルーツを食べてはならないということになっています。グレープフルーツがNGな医薬品はカルシウム拮抗剤などがあります。
